遗传性肌肉疾病中心的临床研究

一项多部位、随机、安慰剂对照、双盲、多次皮下上升剂量研究，评估BMS-986089在患有杜氏肌营养不良的流动男孩中的安全性、耐受性和药动学

约翰·霍普金斯IRB协议编号：IRB0007788
主要调查员：Kathryn Wagner，医学博士，博士
状态:活跃,而不是招聘

这是一项多部位、随机、安慰剂对照、双盲、多次递增皮下剂量1b/2期研究，由百时美施贵宝赞助。这项研究是为了研究研究研究药物BMS-986089的安全性和耐受性，BMS-986089是一种有效的肌生长抑制素抑制剂，用于患有遗传证实的杜氏肌营养不良症（DMD）的卧床男孩。患有DMD的5-10岁男孩可加入。最初的24周双盲期之后是48周开放标签期。在开放标签阶段，所有受试者将接受每周皮下注射剂量的BMS-9860889，持续48周，有效剂量与最初指定的小组相对应。

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT02515669

一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定、安全性、耐受性和药代动力学研究，随后对SRP-4045在易受外显子45跳变的晚期杜氏肌营养不良患者中的安全性和有效性进行开放标签评价

约翰·霍普金斯IRB协议编号：IRB00079233
主要调查员：凯瑟琳·瓦格纳，医学博士
状态:活跃,而不是招聘

这项由Sarepta Therapeutics赞助的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究旨在评估经基因型确诊的Duchenne肌营养不良症（DMD）男性患者SRP-4045每周一次静脉输注的安全性、耐受性和PK以易被外显子45跳过的缺失为特征（例如，外显子12-44、18-44、44、46-47、46-48、46-49、46-51、46-53或46-55）。本研究将在大约12周的双盲剂量滴定期内，与安慰剂相比，评估SRP-4045的四个上升剂量水平（每周给药4、10、20和30 mg/kg，每个水平至少2周）。双盲剂量滴定期之后是一个开放标签延长期，评估每周至第120周服用30 mg/kg（或剂量滴定期间确定的最高耐受剂量）的SRP-4045的安全性和有效性。

一项评估PF-06252616治疗杜氏肌营养不良(DMD)男孩的安全性、有效性、药代动力学和药效学的2期随机、双盲、安慰剂对照、多剂量上升研究(方案B5161002)

约翰·霍普金斯IRB协议编号：IRB00049415
首席研究员：凯瑟琳·瓦格纳，医学博士，博士。
状态：活跃，招募

这是一项多中心、二期随机、两期、双盲、安慰剂对照、多上升剂量研究，由辉瑞公司赞助。本研究旨在评估一种新的研究药物PF-06252616的安全性、有效性、药物水平和药物活性。研究药物是肌肉生长抑制素抑制剂，而肌肉生长抑制素是阻止肌肉生长的主要因素之一。该研究的目的是证明，在经过49周的治疗后，与安慰剂相比，静脉注射PF-06252616的DMD男孩在定时运动测试中的功能改善。

合格的参与者被随机分配到三组中的一组。每4周通过静脉输液给药三种剂量水平（5、20、40 mg/kg），持续约96周。

6岁至10岁之间能够行走且DMD突变已确认的男性符合条件。参与研究需要门诊就诊。有旅费。查看研究性学习传单．

相关链接:ClinicalTrials.gov——NCT02310763

一项多中心、开放标签扩展研究，用于评估PF-06252616对Duchenne型肌营养不良男孩的长期安全性（方案B5161004）

约翰·霍普金斯IRB协议编号：IRB00110715
主要调查员：Kathryn Wagner，医学博士，博士
状态:积极的，招募的

本研究是B5161002方案的开放标签扩展（OLE），将对杜氏肌营养不良（DMD）男孩静脉（IV）给药PF-06252616的长期安全性、有效性、药效学（PD）和药代动力学（PK）进行评估。完成B5161002研究的参与者将被邀请直接过渡到OLE研究。B5161002研究的受试者结果可作为当前研究的筛选数据。为每名受试者选择的个人剂量水平将基于来自父母研究B5161002的最大耐受剂量。受试者将服用三种PF-06252616剂量水平中的一种：5 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。

相关链接:ClinicalTrials.gov-NCT02907619

一项1b/2期、开放标签、多剂量递增研究，用于评估PF-06252616在LGMD2I非卧床参与者中的安全性、耐受性、疗效、药代动力学和药效学

约翰·霍普金斯IRB协议编号：IRB00089732
主要调查员：Kathryn Wagner，医学博士，博士
状态:积极的，招募的

这是一项1b/2期开放标签多剂量递增研究，旨在评估PF-06252616对诊断为LGM2I的门诊参与者的安全性、耐受性PK和PD。研究药物是一种人源化抗肌生长抑制素单克隆抗体，可中和肌生长抑制素（阻止肌肉生长的主要因素之一）。每28天进行三次静脉输注剂量水平的调查将以剂量递增的方式进行，即5 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。大约20名符合条件的受试者将被连续分配到3个队列中的1个，时间约为96周（队列1）或64周（队列2和3）。在每个剂量水平下，受试者将被跟踪大约16周的初始导入期，以确定疾病进展的个体变化。

相关链接:ClinicalTrials.gov-NCT02841267

一项开放性、多中心、48周的研究，同时采用未经治疗的对照组，评估依替普生治疗Duchenne型肌营养不良症的疗效和安全性

约翰·霍普金斯IRB协议编号：IRB00040305
主要调查员：凯瑟琳·瓦格纳，医学博士
状态:积极的，招募的

这项由Sarepta Therapeutics赞助的开放标签、第3阶段、多中心、48周的研究，评估了一种新的研究药物eteplirsen对Duchenne型肌营养不良症（DMD）患者的疗效和安全性，该病患者的基因缺失可通过外显子51跳过进行纠正（治疗组）。eteplirsen旨在“跳过”产生肌营养不良蛋白的基因的一部分称为外显子51。对于肌营养不良蛋白基因某些部分发生变化（称为缺失）的人，跳过外显子51可能会使身体产生一种缩短但仍然有效的肌营养不良蛋白。这项研究将测试eteplirsen是否能改善肌肉功能对于缺失可通过跳过外显子51来纠正的DMD患者，研究人员将每周通过静脉输注给药一次，每次30mg/kg，持续48周。该研究还将有一个未经治疗的对照组，其中包括基因缺失不能通过跳过外显子51来纠正的DMD患者。患有确诊DMD的男性参与者患者年龄必须在7至16岁之间，能够行走。参与研究需要门诊。查看研究性学习传单．

相关链接:ClinicalTrials.gov-NCT0225552

对晚期Duchenne型肌营养不良症（方案编号4658-204）患者使用Eteplirsen的安全性、耐受性和疗效进行评估的开放标签扩展研究

约翰·霍普金斯IRB协议编号: IRB0005643
首席研究员：凯瑟琳·瓦格纳，医学博士，博士。
年代俄罗斯少女组合:主动的，不是招聘

这是一项由Sarepta Therapeutics赞助的开放标签、2期多中心研究，旨在探索eteplirsen注射剂在经证实基因突变可通过外显子51跳跳治疗的晚期DMD患者中的安全性和耐受性。这项研究将测试eteplirsen是否能改善肌肉功能，并确定服用eteplirsen是否安全且不会造成太多副作用。符合条件的患者将接受每周一次静脉滴注30 mg/kg eteplirsen，持续96周。参与研究需要门诊。在96周计划给药期结束之前，可以考虑延长给药期。在整个研究过程中，将通过收集不良事件、实验室检测、心电图(ECGs)、超声心动图(ECHOs)、生命体征和体格检查定期评估安全性。探索性疗效评估，包括肺功能测试(pft)、上肢测试和其他功能状态的测量，将在治疗第一年每12周进行一次功能评估来访，在治疗第二年大约每24周进行一次。

相关链接:ClinicalTrials.gov–NCT02286947

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的生物标志物

约翰·霍普金斯IRB协议编号：NA_00019985
首席研究员: Kathryn Wagner医学博士
状态:主动,招聘

这项由美国国立卫生研究院资助的研究旨在确定面肩肱型肌营养不良（FSHD）．FSHD患者及其未受影响的一级亲属将在约翰霍普金斯门诊手术中心局部麻醉下接受开放性肌肉活检。将抽取每个受试者的血液样本，以建立DNA和淋巴细胞库，并进行FSHD A/B等位基因分型。通过提供来自血液、肌肉活检组织和来自活检的细胞的DNA，研究FSHD病理修饰物，对具有非显性遗传特征的FSHD家族的新关注将扩大我们资料库的用途。未识别的肌肉和血液样本将被送往参议员Paul D. Wellstone FSHD肌肉营养不良合作研究中心，用于存储、加工和分发给多个参与FSHD研究的机构。在Kennedy Krieger获得的生物材料在多个实验室进行了研究，预计将显著提高对这种神秘疾病的分子理解。旅行资金是可用的。查看研究学习传单．

一项开放标签、扩大准入计划，旨在为患有杜氏肌营养不良症的美国儿童、青少年和/或成人提供MP-104（deflazacort）治疗

约翰·霍普金斯IRB协议编号：纳乌00019985
主要调查员：凯瑟琳·瓦格纳医学博士
状态:活跃,而不是招聘

这是一个开放标签的扩展访问程序（EAP）。预计约1500名确诊为DMD的患者将参加这项多中心研究。经主治医师认定合格的患者将通过专业药房获得deflazacort。deflazacort将免费提供并直接运送给患者。主治医师将继续降低DMD管理的护理活动和程序标准；赞助商不会报销此类活动和程序的费用。治疗将持续到deflazacort在美国上市，最长三年，或计划终止，以较早者为准。

相关链接:ClinicalTrials.gov–NCT02592941

面部肩胛肱肌营养不良症的磁共振成像和光谱生物标记物

约翰·霍普金斯IRB协议编号：NA_00065256
主要调查员：Doris Leung，医学博士，博士
状态:积极的，招募的

这是一项临床研究，将利用磁共振成像和光谱学来确定面肩肱型肌营养不良（FHSD）患者独特的肌肉骨骼成像特征与健康志愿者和患有其他形式骨骼肌疾病的个体进行比较。患有FSHD的一部分个体将被纳入纵向队列研究，以跟踪成像和光谱随时间的变化。

实验室研究

二头肌FSHD的组织化学和形态学分析

主要调查员：Kathryn Wagner，医学博士，博士

这项拨款是为了研究迄今为止最大的生物库中FSHD患者及其一级家庭成员的肌肉组织病理学特征。通过建立FSHD的详细形态特征，我们将能够发展肌肉病理学，作为未来临床试验的结果测量。此外，通过关联特定特征对于DUX4表达引起的退行性变和炎症，我们将能够确定DUX4对肌肉病理学的主要或次要影响。

用于人体肌肉基因转移的新型高效AAV载体(SOLID GT)的研制

主要调查员：Kathryn Wagner，医学博士，博士

通过对11个AAV衣壳基因的DNA重组，我们建立了一个嵌合的AAV衣壳库，并在野生型小鼠体内筛选获得了新的具有增强肌肉趋向性的衣壳。在野生型小鼠中，新的AAV-B1衣壳似乎比AAV9的肌肉基因转移效率至少高10倍(图1)。我们还在一个独特的体内人体骨骼肌模型中测试了AAV-B1衣壳。免疫缺陷小鼠的人肌肉异种移植物具有血管化和神经支配功能，并可通过全身给药AAV进行转导(图2)。将新的AAV衣壳库系统注入骨骼肌人源化小鼠，以筛选高效的衣壳，用于基因转移到人体骨骼肌。我们从人类肌肉异种移植中扩增出了大量嵌合衣壳基因。新的衣壳与AAV-B1高度同源，但在CAP基因的VP1、VP2和VP3区域存在一些差异。我们不认为这是由于基因库的偏差，因为从小鼠肝脏扩增出的衣壳与AAV-B1有很大的不同，而且在高剂量下彼此之间也有很大的不同。

我们的目标是描述从人类肌肉中鉴定的新AAV衣壳的趋向性，并比较它们与目前正在开发用于肌肉基因治疗的AAV衣壳的效率。

一种新的面肩肱型肌营养不良症（NIH/NINDS）异种移植小鼠模型

首席研究员: Kathryn Wagner，医学博士

本研究的目的是构建并验证由人体肌肉衍生的FSHD动物模型。尽管面肩肱骨肌营养不良症(FSHD)是世界上最流行的神经肌肉疾病之一，但临床试验却很少。目前，对于这种逐渐致残的疾病，还没有临床试验和良好的治疗选择。研究FSHD新药的主要障碍之一是由于对该病发病机制的不完全了解而缺乏可接受的动物模型。本研究拟建立一种独立于任何发病机制假说的FSHD动物模型。在这个模型中，来自FSHD受试者的肌肉组织被移植到免疫缺陷的NOD-患者的后肢Rag1null IL2rγnull老鼠。初步数据表明，这些异种移植物由小鼠宿主血管化和神经支配。人成肌细胞在移植后20周内用新的肌纤维完全再生组织。几十个最近和未来的人类捐赠者已经建立了可行性，从单个开放肌肉活检产生大约20个异种移植物的能力。该方案的第一个目标是优化异种移植物，通过确定在该模型中可行的人类移植物的最大尺寸以及从移植到小鼠宿主完全再生的最短时间。使用神经移位和肌生成抑制素来优化移植物将受到严格的评估。提案的第二个目的是验证异种移植物作为FSHD的模型，并充分描述它的特性，以便将来在临床前研究中使用。在这个目的中，将评估移植物的组织病理学、生理学和分子(基因表达)特征。异种肌肉移植将与它们来源的活检标本以及来自生物学相关供体的正常肌肉异种移植进行比较。这项工作的成果将是一个完全特征化的FSHD异种移植模型，以及在临床前药物研究中评估该模型的标准操作程序。 Such studies are expected to facilitate entry of novel therapeutics into clinical trials for FSHD which is currently an underserved disease population.

骨骼肌干细胞移植的三维环境(马里兰科技发展公司)

首席研究员: Kathryn Wagner，医学博士

该合作项目的目的是开发和测试嵌入肌肉干细胞和辉瑞药物的可注射支架，以促进肌肉再生。基于细胞的治疗落后于其他治疗慢性肌肉疾病的方法，包括基因治疗和药物治疗。然而，人们普遍认为，细胞疗法将最终治愈慢性遗传性和后天性肌肉疾病，如肌营养不良和肌肉减少症。骨骼肌是由合胞体多核肌纤维组成的一个相当简单的细胞组织，这表明干细胞疗法应该是可行的。事实上，动物研究已经显示肌肉干细胞的植入和疾病表型的改善。然而，以前在疾病患者中进行的临床试验令人失望。认识到需要优化环境和干细胞，一个由肌肉生物学家和神经肌肉临床医生、生物工程师和干细胞生物学家组成的合作团队提议为肌肉干细胞移植开发一个三维环境。该提案的具体目的是1）优化骨骼肌干细胞移植的可注射生物合成支架，2）将与辉瑞公司合作获得的新型肌生长抑制素抑制剂嵌入生物合成支架中，以刺激肌肉干细胞增殖并分化为肌纤维；3）从人类志愿者中分离并获得各种人类肌肉干细胞，包括来源于HIPSC的卫星细胞、周细胞和骨骼肌细胞。然后将人类肌肉干细胞接种在带有嵌入式肌生长抑制素阻滞剂的优化支架上，并在免疫缺陷小鼠中评估移植效率。这些实验将提供有关生物合成支架要求、各种人类肌肉干细胞特性以及促进其移植和植入以实现有效骨骼肌再生所需生长条件的重要知识。

FSHD治疗的生物标志物（NIH/NICHD）

首席研究员: Kathryn Wagner，医学博士

参议员Paul D.Wellstone肌营养不良合作研究中心的目标是定义FSHD的修饰基因，并通过新型FSHD动物模型确定这些基因是否是合适的治疗靶点。1） 我们目前的研究将通过关注4qA等位基因的非伤害性收入者来寻找面肩肱型肌营养不良症的遗传修饰因子。这些个体表明FSHD的当前遗传特征（4qA等位基因存在时的D4Z4收缩和远端pLAM序列中的多聚腺苷酸化序列）不是FSHD的唯一决定因素，并且存在导致疾病的“第二次打击”或导致肌肉健康的保护基因。2） 在FSHD的动物模型中，我们的研究旨在使用小鼠和人类肌肉的异种移植物以及发育期间DUX4错误表达的斑马鱼模型。通过直接植入人体骨骼肌或细胞移植的人源化小鼠肌肉为活体中的人体肌肉提供了治疗方法。该模型应允许搜索DUX4 fl表达的调节剂和DUX4 fl表达的任何关键发育目标。此外，后者应导致了解骨骼肌以外的临床症状的产生。将在异种移植物中开发通过AAV敲除Dux4 fl以及吗啉管理，最终目标是在临床试验中使用这些方法。